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2017 年肝癌治疗大跃进,Nexavar 的十年市场独占将被打破

2020-06-04 | 文章出自:
2017 年肝癌治疗大跃进,Nexavar 的十年市场独占将被打破

2017年为肝细胞癌治疗方法突破的一年,不仅 Amgen / Bayer 的 Stivarga(regorafenib)与 BMS 的 Opdivo(nivolumab)获得药证,Eisai 的 Lenvima(lenvatinib)亦已提交肝细胞癌新适应症申请,将打破肝细胞癌药品市场十年来仅有 Nexavar(sorafenib)一款药独占的局面。

肝细胞癌根据巴塞隆纳临床肝癌分期系统(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)的分期,会有不同治疗方式,药品的部分自 Nexavar 于 2007 年 9 月在美国、2007 年 10 月在欧盟、2009 年 5 月在日本获准治疗无法切除之肝细胞癌以来,已独占肝细胞癌药品市场约十年。

Nexavar 做为第一款肝细胞癌标靶药物,其当年上市为晚期肝细胞癌的治疗开启新的里程碑,然而其反应率(ORR)相当低(2.3%~3.3%),使得能受益于该款药物的病患数量相当有限。第二款上市的标靶药物 Stivarga,于 2017 年 4 月在美国、5 月在日本、8 月在欧盟获准用于肝癌治疗,做为在 Nexavar 治疗过后的二线疗法。Stivarga 的整体存活期 OS 与 Nexavar 接近,约 10 个多月,ORR 也仅 7%。

Opdivo 是当今癌症免疫疗法的领先药物之一,Opdivo 以 CheckMate 040(NCT 01658878)试验提交肝细胞癌美国药证申请。Opdivo 在该试验结果,以 RECIST v1.1 衡量标準的 ORR 为 14.3%,有效反应持续时间(DoR)为大于等于 6 个月者有 91%,大于等于 12 个月者有 55%,此成果获得美国 FDA 加速核准(accelerated approval)。Opdivo 在肝细胞癌适应症的正式核准,仍需仰赖临床三期试验 CheckMate 459(NCT02576509)的成果。

Keytruda(pembrolizumab)与 Imfinzi (durvalumab)是另外两款积极开发肝细胞癌治疗的癌症免疫疗法药物。Imfinzi 已揭露一些早期临床试验的数据,其在临床一 / 二期试验(NCT01693562)结果,反应率 ORR 为 10.3%,整体存活期 OS 为 13.2 个月,而在另外一个临床一 / 二期试验(NCT02519348),Imfinzi 併用 tremelimumab(CTLA-4 抑制剂)尚未有非预期的安全性事件产生。AstraZeneca 现已开始 Imfinzi 的三期临床试验 HIMALAYA(NCT03298451)。

Lenvima 以临床三期试验 REFLECT(NCT01761266) 于 2017 年 7 月递交肝细胞癌适应症之 sBLA 的申请,美国 FDA 已于 2017 年 9 月 27 日接受申请。在该试验中,Lenvima 和 Nexavar 直接进行比较,从试验结果来看,Lenvima 整体存活期 OS(13.6 vs. 12.3,HR:0.92(CI: 0.79~1.06))不劣于 Nexavar,无恶化存活期 PFS 则显着较佳(7.4 vs. 3.7,HR:0.66(CI: 0.57~0.77)),治疗至疾病进展时间 TTP 亦较佳(8.9 vs. 3.7,HR:0.63(CI: 0.53~0.73)),反应率 ORR 亦较佳(24.1% vs. 9%,p<0.00001);部分较佳的临床数据,带给 Lenvima 切入晚期肝细胞癌第一线药品市场的机会。

2017 年肝癌治疗大跃进,Nexavar 的十年市场独占将被打破

肝细胞癌已上市药品与发展中新药。

TrendForce 生技产业研究副理刘适宁表示,综观肝细胞癌药品市场,第一线药品除了 Nexavar 之外,预计 Lenvima 可望在 2018 年进入市场和 Nexavar 竞争,而二线药品则已有 Stivarga 与 Opdivo 在市场上。预期在 3~5 年内,Opdivo 可能藉由 CheckMate 459 将适应症扩张至第一线,而 Keytruda 或 / 及 Imfinzi 则有机会成为接续获准用来治疗肝细胞癌的免疫检查点抑制剂,Keytruda 的 KEYNOTE-224((NCT02702414))、KEYNOTE-240(NCT02702401)以及 Imfinzi 的 NCT02519348、HIMALAYA(NCT03298451)试验值得继续关注。如这些开发中新药皆顺利上市,则在第二线药品市场的竞争度较高。

基于肝细胞癌诸多特性,近年有不少癌症新药在治疗肝细胞癌开发失败,而长年以来的治疗方法或药物对肝细胞癌的治疗成效有限,特别在 BCLC 阶段 C 与阶段 D 的肝细胞癌,肝细胞癌不仅未满足医疗需求高且一直是癌症新药难以挑战的癌种,这也显示出肝细胞癌的药品开发亟需从新的作用标的与机制着手。

整体观之,预期将因多款新药进入市场,晚期肝细胞癌的治疗成效可望获得改善,由 Nexavar 独占的局面将开始被打破,在新药驱动下,全球肝细胞癌药品市场也可望快速成长,免疫疗法未来将成为肝细胞癌治疗的主流之一。